联手高瓴HCare 核酸药物未来发展突破口在哪里？

mRNA、siRNA、反义核酸、RNAa等疗法，让核酸药物赛道在治疗人类疾病的道路上，充满着各种新的可能性。在新机遇不断涌现的发展趋势下，递送系统也成为了核酸药物发挥疗效的关键一环。在核酸药物于国内还处于初步发展阶段的当下，有哪些新的modality崭露头角？行业内备受关注的肝外递送系统又进展如何？

2022年6月14日，2022第六届未来医疗100强大会联合高瓴HCare共同主办核酸药物创新发展论坛，大会汇聚了这一领域的优质企业与机构，众多行业专家齐聚一堂，针对不同类型核酸药物、递送技术以及靶向RNA的疗法，进行了市场前景、技术进展和未来发展机会的讨论性展望。

伴随着近年来Spinraza等几个核酸药物的上市和不断增长的临床需求，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。高瓴在早期阶段投资了艾博生物、圣因生物、星锐医药、中美瑞康等各细分领域代表性企业，涵盖新冠mRNA疫苗、自复制mRNA、mRNA肝外递送系统、小核酸和小激活RNA等各种疗法，致力于推动核酸药物的不断创新和发展。

北京大学教授、博士生导师、原药物化学系副主任杨振军教授致力于siRNA及mRNA的成药性研究，针对目前现状，使用自主知识产权的新型核苷脂材联合阳离子脂材包载核酸药物，在经静脉注射体内递送siRNA及其反义链5"-缀合物、以及经肌肉注射体内递送mRNA新冠疫苗方面取得了新进展。

杨振军教授表示，团队拥有低毒、高效中性脂材，辅助自研的阳离子脂材，通过脂材比例调整， 实现了各类功能性核酸对体内不同器官、组织一定程度的靶向递送。这一新型制剂，不仅可以实现肝以外的其他组织，包括胰腺、肺部的递送；甚至在将来，可以设想，是否有可能将这一制剂应用到跨血脑屏障的脑部疾病的治疗当中。

星锐医药致力于以未被满足的临床需求为导向，开发mRNA创新药物，在此星锐医药创始人、CEO胡荣宽为大家介绍了星锐医药科学创始人程强博士的原创性科研成果。

程博士开创性地在传统 LNP四组分的基础之上，额外添加了带不同电荷的分子，结果发现，如果添加的是正电荷分子，LNP 就会在肺部表达荧光素酶；如果添加的是负电荷分子，荧光素酶就会在脾脏里进行特异性表达；如果添加的是中性分子，那么LNP就会聚集在肝脏表达荧光素酶。

圣因生物首席执行官王为民介绍圣因生物在递送平台研发方面，主要侧重偶联递送平台，可以将其做成模块化形式，帮助解决细胞外和细胞内的递送障碍。圣因生物把这个递送平台分成了三个不同的模块：靶向配体模块、delivery enhancer 模块，以及序列和特定位点的化学修饰模块。通过观察和实验数据证明，圣因生物认为，圣因生物的GalNAc偶联递送平台可以有同类最优的表现。也因为有了这样的递送平台，圣因生物就有了靶向肝脏的RNAi药物开发引擎。

针对肝外递送平台，圣因生物采用了药物化学SAR方法，去开发新的递送平台。如果对某一种细胞和其受体感兴趣，会去选择不同类别的分子库做筛选，然后利用内部的药物化学能力去做合理的 SAR设计，去合成很多偶联化合物，进行体外和体内反复的验证，这样可以很快建立圣因生物的肝外递送平台。

中美瑞康董事长兼CEO李龙承表示，目前，中美瑞康的RNA激活（RNAa）技术，在非肌层浸润性膀胱癌以及脊髓性肌肉萎缩症项目的临床前实验中，已经取得了积极的研究进展。

此外，中美瑞康还开发了独特的SCAD（Smart Chemistry-Aided Delivery）智能化学辅助递送系统，以及全新升级版的eSCAD递送系统。系统是基于化学修饰和缀合技术的全新小核酸递送技术，能够实现肝外组织的有效递送。它能够实现广泛的组织分布、很好的细胞摄取能力以及体内的长效作用，安全性亦能得到很好的保证，且工艺放大和生产相对简单。目前，中美瑞康已对SCAD完成了非常充分的前期开发，也将在肺部以及眼球内进行递送测试工作。

圆桌论坛：核酸药物发展的机遇与挑战

在圆桌论坛环节中，高瓴创投执行董事常楠楠作为主持人，与星锐医药创始人兼CEO胡荣宽、圣因生物首席执行官王为民、罗氏中国加速器负责人唐秋嵩以及瓴路药业高级副总裁李洁共同探讨了核酸药物在未来发展中会遇到的机遇与挑战，四位嘉宾纷纷结合自己所在的领域发表了自己的看法。

圣因生物首席执行官王为民认为，小核酸药物在常见病治疗市场，相比较小分子药物、抗体药等生物药来说，具有自己的差异化优势。首先小核酸领域可以靶向传统意义上不能成药的靶点；其次，小核酸是一个平台技术，它能够以一种模块化的形式去开发新药，从而缩短研发周期；另外，小核酸药物的开发技术相对成熟，能发挥药物的长效作用，可能打一针就能有半年或一年的药效，给药频率相对降低，患者的依从性会提高；此外，小核酸药物依靠特定序列靶向mRNA，会具有较好的特异性，同时在目前小核酸领域的临床试验当中，毒性较小已经得到不断的验证。总体来说，小核酸药物的临床开发以及转化率会比较高。

罗氏中国加速器负责人唐秋嵩从跨国药企的角度探讨了核酸药物的未来发展前景。他认为，不管是小分子、大分子药物，还是RNA药物，都需要考虑合适的靶点和对应的适应症，根据患者的临床需求来选择最合适的治疗方式。罗氏在反义核酸、siRNA、mRNA以及靶向RNA 的小分子药物等领域，都有布局和尝试，包括针对中枢神经系统、肺部、眼科的核酸药物都在关注。其中，靶向RNA 的小分子药物或将成为未来的潜在发展方向。以脊髓性肌萎缩症为例，诺华的SMA基因疗法Zolgensma定价超过200万美元，但如果用靶向RNA 的小分子药物治疗这一罕见病，每年的花费可能只需要10万美元，每日只需口服，从患者依从性和价格上来说都更有优势。

唐秋嵩讲到，罗氏在不同的核酸药物类型中，都有过一些尝试和布局。除了合作开发等方式外，如今在做的早期孵化加速，也是希望能够将不同的疗法和不同类型核酸药物的早期研发经验，以及转化能力，分享给初创企业。

星锐医药创始人兼CEO胡荣宽讲述了核酸药物肝外递送系统的研发进展。当前，国内外已经有公司开始布局肝外递送，虽然肝内递送技术相对来说比较成熟，但肝外递送还没有在临床上得到特别多的验证。目前mRNA疫苗板块的技术相对比较成熟，但众所周知，mRNA的应用还不仅限于此，用 mRNA 去做细胞治疗、蛋白替换、基因编辑以及体内表达抗体等新治疗方式，都在探索中。新的应用方向需要有肝外递送系统或器官靶向性的突破，在未来，针对呼吸、CNS等疾病的mRNA递送尤其需要肝外递送平台的突破。

瓴路药业高级副总裁李洁从监管层面分享了对于核酸药物临床研究管理方面的几点建议。临床研究作为非常庞大的系统工程，申办者除了需要充分了解相关产品本身的特性以及临床前积累的数据，也特别需要协调好研究者和各临床研究机构的工作，最后产生出完整的对于产品有效性、安全性和质量可控性数据，才能递交产品的上市申请。

在临床前阶段，要充分理解监管部门的临床前研究以及临床研究的技术要求。在临床研究申报阶段，要选择更加全能的研究者共同制定方案，最好能够系统地帮助做一期、二期和关键性临床研究。此外，申报IND，以及在进入临床阶段后的每个重要里程碑阶段，都要和相关监管部门做到充分沟通。同时，在临床试验阶段，需要找非常有经验的 CRO 和CDMO做好临床用样品供应，以及未来商业化的生产准备。