三代EGFR靶向药哪个更安全？

我国是肺癌大国,发病率和死亡率都很高,其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大部分。在治疗NSCLC过程中，须密切关注间质性肺疾病（ILD）的发生，千万不要大意，因为ILD严重时可能会有生命危险。

ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，病变特点为局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全。虽然EGFR-TKI所致ILD的总体发生率较低，可一旦发生将严重威胁患者的生命。

间质性肺疾病除了威胁患者生命外，它还有另一弊端：临床上一旦发生或怀疑间质性肺疾病时，应立即停用靶向药物治疗。而临床停用靶向药物，意味着肿瘤的生长不受靶向药物控制，将会有快速恶化的可能。因此，在EGFR-TKI治疗期间应当高度警惕ILD的发生。

目前三代EGFR靶向药共有两个：国产的阿美替尼和进口的奥希替尼。阿美替尼在奥希替尼之后上市，这使得阿美替尼天生就具有后发优势――提高了药效，摒弃了同代靶向药副作用高的缺点。在进口三代靶向药的3项临床研究中均有间质性肺疾病的发生，并且出现了数例患者因间质性肺疾病而死亡，而同代的阿美替尼APOLLO研究迄今无间质性肺疾病发生。

阿美替尼是首个中国原创第三代EGFR-TKI，创新性地引入环丙基结构，具有更好的选择性，可以有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。

作为首个国产三代EGFR-TKI，阿美替尼Ⅱ期APOLLO研究纳入100%的中国NSCLC患者，其数据可更好地指导中国患者的临床用药。APOLLO研究显示，阿美替尼治疗既往接受第一/二代EGFR-TKI进展的EGFRT790M突变NSCLC患者疗效优越，主要研究终点客观缓解率（ORR）达到68.9%，中位无进展生存期（mPFS）达12.3个月，是首个在中国人群中二线治疗NSCLC的mPFS超过1年的三代EGFR-TKI。并且安全性良好，皮疹、腹泻发生率低，间质性肺疾病发生率为0。

基于APOLLO前期研究数据，阿美替尼于2020年3月被国家药监局（NMPA）批准用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展后的EGFRT790M突变阳性NSCLC患者的治疗。2021年3月，其二线治疗NSCLC适应症被纳入医保。

2021年9月16日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授对一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究“第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）阿美替尼（Aumolertinib）治疗经治EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）APOLLO研究”的总生存期（OS）结果进行了解读。阿美替尼显示了令人鼓舞的OS获益，中位OS达30.2个月，成为目前EGFR-TKI单药中国人群二线治疗NSCLC最长OS数据；安全性良好，皮疹、腹泻发生率低，间质性肺疾病发生率为0。

亚组分析可见，针对不同分子分型，阿美替尼总生存差异较小，L858R与19del患者总生存获益相当；脑转移亚组mOS19.1个月，无脑转移亚组mOS36.4个月。在疾病进展后，仍有34%的患者继续阿美替尼治疗，并从中得到持续获益。

阿美替尼安全性方面的优势源于其优异的结构设计，通过创新性环丙基结构的引入，阿美替尼的代谢产物只有HAS-719，阿美替尼及其代谢产物HAS-719对EGFR野生型均无明显抑制作用，而奥希替尼则有两种代谢产物――AZ7550和AZ5104。其中，AZ5104在体外研究中显示对EGFR野生型有较强的抑制作用，可能会引起潜在的毒副反应。而阿美替尼相关动物实验中未检测出有AZ5104类似物。若药物或其代谢产物对EGFR野生型有抑制作用，可能会导致ILD等毒副反应。

阿美替尼有望重新定义T790M突变阳性NSCLC二线治疗的新标准，其安全性优势无疑将有利于提高患者的生活质量，改善治疗依从性，并延长患者生存期。据悉，阿美替尼还将在新辅助、辅助治疗等领域继续探索，期待更多国内外肺癌患者获益。