“限抗令”一再升级 抗菌肽药物成塔尖明珠

日前，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）发布了”关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知，目的在于进一步强调创新药的临床价值，减少”伪创新”或”仿创新”。

一石激起千层浪，无论是药企产品开发还是投资机构遴选标的，对创新药的选择将意味着需要对应更高的标准要求，同时真正的创新药价值也将更加凸显。

从全球创新药产业来看，小分子药物开发进入白热化状态，新药发现越来越困难，而大分子药研发生产投入成本巨大而导致药品价格普遍偏高，难以覆盖大部分患者。因此介于生物药和化药之间的多肽类药物成为全球的研发热点，全球多肽药物市场规模接近500亿美元。

目前多肽药物已广泛应用于糖尿病、肿瘤、心血管疾病、感染等多个重大疾病的治疗领域。

尤其是在抗感染领域，随着全球超级耐药菌的出现和限抗令不断升级，多肽抗菌药物给抗感染治疗带来了全新的突破性解决方案，未来有望随着政策引导及市场培育，诞生真正可对抗超级耐药菌的重量级多肽抗菌药企。

全球超级细菌威胁下，”限抗令”一再升级

众所周知，抗菌药物中抗生素曾被誉为”最伟大的医药发明”，创造了许多医学奇迹，因此不少人将抗生素当作万能药，可以对抗一切感染类病症。

然而硬币总有两面，世界上并没有万能药。抗生素的滥用直接导致的是全球耐药菌感染问题日趋严峻。世界卫生组织甚至称，如果不采取任何措施，估计到2050年，每年将有上千万人死于耐药菌的”无药可用”。

在我国抗生素的长期滥用，更是一度被称为”吊瓶大国”，因此解决抗菌药物滥用的情况更为迫切。

可以看到的一个趋势是，从2012年”史上最严限抗令”发布以来，国家对于抗菌药物的管控已经上升了好几个高度，抗生素类药物将进一步被严控。

事实上，为遏制抗菌药物的滥用，2011年国家曾启动一项为期三年的全国行动，重点改善二级及以上公立医院的抗生素合理使用。

2012年，《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，当时被人们称为”史上最严限抗令”。随后几年国家多次发文，不断提高抗菌药物使用门槛和监管力度。

2020年7月，《国家卫生健康委办公厅关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》中规定，医疗机构优化抗菌药物供应目录，加强重点环节管理等。同一年，世界卫生组织、联合国粮食及农业组织、世界动物卫生组织将”抗菌药物”更名为”抗微生物药物”。

今年4月，国家卫健委医改医管局发布《关于进一步加强微生物药物管理遏制耐药工作的通知》，更是提出将抗微生物药物合理使用情况纳入医院评审、公立医院绩效考核、合理用药考核等工作，并适当加大考核权重的要求。

在国家相关政策导向下，以抗生素为代表的传统抗菌药物的市场应用已经被逼至墙角。对抗生素的严格管控，催生了科学家对于新型抗微生物药物的研究热情，也给了市场更多期待。

替代抗生素？多肽抗菌创新药物成为塔尖的明珠

抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用，但细菌通过进化，在生长繁殖过程中会产生耐药基因的突变，从而对药物产生耐药性，导致药物对该类耐药菌的疗效降低，甚至没有效果。

传统抗生素的作用机理是破坏细菌某一个酶或者新陈代谢路径上的某一个蛋白质从而导致细菌死亡。而实际上，细菌通过基因变异可以产生新的蛋白质，替代被抗生素抑制的部分，产生耐药性。

例如绿脓杆菌可以改变细胞膜的通透性，阻止青霉素类药物的进入；结核杆菌通过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；甚至有的革兰氏阴性菌可以主动出击，用水解酶水解掉青霉素和头孢菌素类药物。

人们在了解了细菌耐药机制后，开始将眼光瞄准多肽类抗菌药物。从目前一些临床研究来看，抗菌肽（AMP）完全可以采用不同与抗生素的作用机制，破坏细菌细胞膜的整体性使细胞膜崩解，最终杀死细菌。

与传统抗生素不同，抗菌肽是一类由氨基酸组成的多肽类小分子，具有杀菌快速且很难导致微生物耐药等特性，是良好的抗菌候选药物分子。研究人员表示，抗菌肽是多细胞生物免疫防御的重要组成部分，目前正作为抗感染药物进行开发。

抗菌肽在独特的作用机理、广谱高效抗菌活性和不易产生耐药性等方面一枝独秀，不难想象，在医药领域抗菌肽药物将具备广阔的应用前景。

据《科学》杂志统计，目前世界范围内有29个抗菌肽品种进入临床试验，中国国内有2个。

2016年8月，原国家卫生计生委、农业部和食品药品监管总局等14部门联合发布《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，明确指出支持新型抗感染药物研发，特别是具有不同作用机制与分子结构的创新药物研发，到2020年争取研发上市全新抗菌药物1-2个。

从市场信息来看，这个目标尚未达成，可以想到虽然抗菌肽的作用机理已被发现，但实际上抗菌肽药物的研发周期和技术难度是难以想象的，因而从事抗菌肽药物开发的药企更是凤毛麟角。

好在，伴随着人们对抗菌药物理性认识的不断增强以及创新药物临床研究的积极推进，相信抗菌肽药物的问世和应用也不会等待太久。

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